骨髓瘤是血液系统肿瘤中发病年龄较大的肿瘤。因此和白血病及淋巴瘤不同,骨髓瘤患者中存在许多的老年患者,老年患者的身体状态较弱。往往有许多慢性合并症,因此老年患者能否耐受化疗或选择怎样的化疗方案更加的安全,是老年骨髓瘤患者非常关心的问题。 其实骨髓瘤的药物研发近年来进展非常迅速。许多新药不仅疗效比传统老药的效果更好,而且安全性更优,因此目前的老年患者可以有多种治疗方案可供选择。 首先是含有硼替佐米的化疗方案,目前已成为骨髓瘤患者的一线治疗方案。其疗效不仅优于传统的细胞毒药物,而且不良反应更小,同样可以作为老年患者的一线方案。随着国产硼替佐米的上市以及医保覆盖,其治疗成本得到了显著的下降。一定程度上缓解了老年患者的经济压力。近期口服硼替佐米已经上市,使骨髓瘤的治疗门诊化,解决了部分老年患者不便反复住院的问题。 此外,来那度胺作为第二代免疫调节剂,因其疗效明确,口服用药,副作用较小,也常常作为老年患者的治疗选择。特别是长期维持治疗,能有效延长缓解期。 新型的针对骨髓瘤的靶向药物,CD38单抗,在诱导缓解,以及针对复发难治患者的再诱导,其疗效非常明显。只是目前在国内尚未上市。但是针对老年初发的骨髓瘤的临床试验,以及针对复发难治患者的临床试验在包括我院的国内多家医院开展,使符合条件的患者有机会免费接受治疗,也是老年患者的不错选择。 最后,随着自体造血干细胞移植技术不断提高,移植安全性越来越高,这项原本是年轻患者的一线治疗已经可以用于部分70岁以下的老年患者,使老年人同年轻患者一样获得长期稳定缓解的机会。 总之,随着医学技术发展,安全有效的治疗方案不断涌现,老年骨髓患者的生存期越来越长,生活质量也越来越好!
伊沙佐米(商品名:Ninlaro)是一种治疗多发性骨髓瘤的口服药。2015年,伊沙佐米作为第三代蛋白酶体抑制剂获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准,用于治疗多发性骨髓瘤。2018年4月,伊沙佐米获
--近年来,嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法凭借出色的临床数据可谓是博足眼球,给研究人员带来了极大的振奋。随着有效性和安全性的提高,当前CAR-T细胞疗法的开发已逐渐步入正轨。 但是,细胞因子释放综合征(CRS)和CAR-T相关性脑病综合征(神经毒性)等与CAR-T疗法相关的不良反应仍然是不可忽视的安全因素,具有显著的发病率,并且妨碍CAR-T疗法的广泛使用。据报道,严重CRS和脑水肿可引起治疗相关死亡。 细胞因子释放综合征(CRS) CAR-T细胞疗法最常见的不良反应是CRS,背后的精确病理生理学仍有待确定。 CRS是由T细胞活化和随后细胞因子释放以及其他免疫细胞的募集和激活引起的一系列炎症症状。这些细胞因子包括白细胞介素(IL)-6、干扰素(IFN)-γ、IL-10和IL-2,并且可以由CAR-T直接产生或由其他细胞如单核细胞/巨噬细胞产生,以响应CAR-T产生的细胞因子。 最近的报道表明,宿主来源的单核细胞/巨噬细胞和CAR-T的相互作用在CRS病理生理学中起重要作用。在小鼠模型中,CAR-T通过CD40(树突状细胞/单核细胞/巨噬细胞)和CD40配体(T细胞)之间的直接细胞接触促进单核细胞的募集和增殖,后者又产生IL-1、IL-6、和一氧化氮(NO)。在用CD19 CAR-T处理的异种移植人白血病小鼠模型中,还证明了在CAR-T输注之前耗尽巨噬细胞促使CRS的消除。 无论是细胞因子驱动还是细胞接触介导的作用,进一步研究CAR-T与其他细胞之间的相互作用具有必要性。 临床表现 CRS通常表现为体征,其标志是发烧;然而,症状差异很大,可能影响任何器官系统,包括心血管、胃肠、肝、肾、呼吸、血液和神经系统。 CAR-T输注后发热的发作和高峰时间可指导CRS预防策略。例如,一项回顾性分析检查了133名接受了具有4-1BB共刺激结构域的CD19 CAR-T治疗的患者,发现4级CRS患者发热较早(CAR-T输注后中位天数为0.4,1-3级为3.9),发热峰值出现较快(CAR-T输注后2.8天,1-3级为5.7),最高温度较高(≥4级CRS在CAR-T输注36小时内温度≥38.9°C)。 此外,严重CRS患者的IL-6、IFN-γ、C-反应蛋白(CRP)和铁蛋白水平通常高于未经历严重CRS的患者,但是未证实这些标志物能够预测即将发生的毒性。对上述133名患者的生物标志物进行的评估显示,与经历≤3级CRS的患者相比,≥3级CRS的患者铁蛋白和CRP较高。此外,在CAR-T输注36小时内,≥4级CRS患者表现出较高浓度的IFN-γ、IL-6、IL-8、IL-10、IL-15、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1),肿瘤坏死因子受体p55(TNFRp55)和巨噬细胞炎症蛋白-1β(MIP-1β)。 严重的CRS也与较高的肿瘤负荷和CAR-T剂量相关。值得注意的是,还证明了CAR-T峰值扩展和曲线下面积与3级或更高级别的神经事件显著相关,而不是3级或更高级别的CRS。 然而,实时快速细胞因子水平测量目前尚不可行或广泛可用,必须使用可用的CRS替代指标。CRP已显示出与CRS进展的相关性,随着CRS的发作而增加,并且随着CRS解决返回基线。CRP是日常监测CRS的有效工具;然而,并非所有患者都检测到这种相关性,CRS的干预措施不应仅基于CRP。CRP升高并不总是充分地在CRS之前成为指导干预的可靠标记,因为CRP的升高似乎与 CRS临床症状同时发生。 CRS预测性生物标志物的验证仍然不完整,需要进行额外的确证研究。CRS管理的首要目标是防止危及生命的毒性。然而,阻断细胞因子释放的任何干预理论上都可以阻断CAR-T活性并损害抗肿瘤活性。目前的证据表明,在用托珠单抗和皮质类固醇治疗的患者中可以保持抗肿瘤活性。已发表的临床试验中CAR-T相关CRS和神经毒性的发生率和治疗。 CRS分级 不良事件通用术语标准4.03版(CTCAE v4.03)用于评估许多CAR-T试验中的器官毒性。通常,与CRS相关的器官毒性按此标准分级,但CRS需要对整个综合征进行分级。CTCAE v4包含CRS的评分标准;然而,这不是为细胞疗法创造的,而是针对免疫疗法管理输液反应。该分级系统不足以用于CAR-T输注后数天发生的CRS症状。CAR-T治疗的单中心和关键试验使用了不同的标准,使得毒性严重程度的交叉比较很困难。 Lee等人创建了国家癌症研究所(NCI)共识标准,以确定与高风险免疫治疗相关的轻度、中度、重度和危及生命的CRS,并指导基于该评分的治疗建议。该分级系统用于ZUMA-1试验。值得注意的是,2017年11月发布的CTCAE 5.0版(CTCAE v5.0)修改了CRS的分级,与原来的Lee标准密切相关。 Neelapu及其同事(CARTOX集团)提出了对Lee评级系统的修改,以开发更一致的方法来监测、分级和管理成人患者的CAR-T相关毒性。CRS等级与Lee等人一致。 基于Porter等人创建的临床参数的替代分级系统用于ELIANA和JULIET试验。该分级量表最初创建并用于在宾夕法尼亚大学中接受CAR-T治疗的慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者的CRS分类。 鉴于分级标准差异,PENN CRS评分量表可能导致3级和4级CRS评级的数量高于Lee等人的评级。为了统一CRS分级系统,美国血液和骨髓移植协会(ASBMT)正在开发用于CAR-T和相关疗法的免疫效应细胞CRS和神经毒性分级系统。 不同的CRS分级系统及其比较 CRS管理 CRS的临床表现和严重程度从轻度的体征到危及生命的严重毒性变化很大。通过准确、及时的评估和患者管理,可以避免不良后果。 CRS症状通常在CAR-T输注后2周内消退。该毒性可以是自限性的,仅需要对症治疗,或者可能需要用IL-6拮抗剂和/或糖皮质激素治疗。治疗CRS的目的是:避免有害毒性,同时最大化细胞疗法的抗肿瘤作用。 护理地点:对接受CAR-T治疗的患者住院治疗的需求尚未达成共识。 - ZUMA-1试验:所有患者均住院接受CAR-T输注,至之后至少7天; - JULIET试验:26%的患者在门诊中接受了CAR-T输注,其中77%的患者在输注后仍然作为门诊患者≥3天; - ELIANA试验:儿科和年轻成人患者也能够在门诊接受产品输注。 尽管这表明CAR-T疗法可以在控制良好的门诊患者中进行,但值得注意的是,这些治疗中心在CAR-T治疗方面具有丰富的经验,并且已经建立了良好的门诊造血干细胞移植计划。仍需进一步开发预测性生物标志物,以确定患有严重早期CRS风险的患者,以在严重症状出现之前进行密集监测和住院治疗。 支持性护理:患者需要从细胞输注后开始接受支持性护理措施,并贯穿在CRS的所有阶段。每日监测通常包括具有不同和完整代谢组的全血细胞计数。静脉输液用于维持水合作用;然而,由于体积超负荷和肺水肿的风险,流体平衡(包括每日体重)必须密切监测。由于存在心律失常的风险,从CAR-T细胞输注到CRS消退时应考虑遥测监测,特别是在患有其他心脏危险因素的患者中。 对于肝功能正常的患者,可以给予对乙酰氨基酚用于治疗发热;也可以使用冷却毯。非甾体抗炎药(NSAIDs)可作为替代药物;但是,在确定血小板减少症时必须谨慎。此外,NSAID可能导致出血、胃炎和肾功能不全。由于这些患者中有许多是中性粒细胞减少的,并且都接受过淋巴细胞清除,因此监测感染势在必行,包括血液和尿液培养以及胸片。还应开始使用广谱抗生素。 抗IL-6疗法:托珠单抗(Tocilizumab)是一种针对IL-6受体(IL-6R)的人源化单克隆抗体(mAb),去年8月被FDA批准用于CAR-T诱导的严重或危及生命的CRS。在大多数患者中施用托珠单抗后,已证实CRS的快速消退。 对于体重2]。 神经毒性背后的精确潜在机制尚不完全清楚。由于大多数神经毒性先于CRS,因此一种假设认为,神经毒性是细胞因子在可渗透的BBB存在下被动扩散到大脑中的一种表现。CAR-T不太可能直接入侵中枢神经系统导致对神经细胞的毒性,因为大多数患者表现出完全的神经功能恢复。 由于CAR构建、CAR-T的输注剂量、淋巴清除化疗和适应症的差异,很难交叉比较不同临床试验中的神经毒性。目前大多数关于神经毒性的信息都是基于CD19 CAR-T产品,与非CD19 CAR-T疗法相关的CNS毒性尚未得到表征。还需要进一步改进共识神经毒性定义和分级量表,并且必须进行普遍适用于CAR-T临床试验的前瞻性验证。 神经毒性管理 CAR-T疗法相关的神经毒性管理由毒性分级指导,并且可以通过并发CRS的严重性来报告。 抗IL-6疗法和糖皮质激素:神经毒性可能在CRS之前、同时发生(大约第1-7天),和/或之后独立于CRS发生。神经毒性≥1级同时CRS≥2级的患者可以从抗IL-6疗法中受益。相反,独立于CRS发生的神经毒性不应用托珠单抗治疗,因为抗IL-6治疗不能穿过BBB并且与CAR-T相关性脑病的消退无关。对于无CRS的≥2级神经毒性患者,应考虑使用类固醇进行初始治疗而不是抗IL-6治疗。最佳剂量、持续时间和类固醇药物的选择仍有待标准化。 神经毒性治疗反应通常比对CRS症状的反应慢。到目前为止,已公布的不同CD19 CAR-T疗法的临床经验表明,抗IL-6疗法和类固醇的使用与CAR-T疗法的疗效之间可能没有相关性。 抗癫痫和支持治疗:通常,神经毒性/CRS高风险的患者在接受CAR-T治疗前30天口服或静脉注射左乙拉西坦750mg/12h以预防癫痫发作,特别是使用CD19与CD28 CAR-T和BCMA CAR-T疗法。 预防策略 CAR-T治疗相关毒性的预防策略,一方面可以通过CRS和神经毒性的预测性生物标志物来进行检测,通过密集的监测及时做出反应;另一方面是设计更加安全的CAR-T细胞疗法,而目前已经达成共识的策略是给CAR-T装上“安全开关”,在人为可控下进行治疗,且在不良反应发生前及时踩刹车。 给CAR-T装上“安全开关” Bellicum Bellicum公司基于其自主研发的GoCAR-T技术,使CAR-T细胞包含两个共刺激信号结构域活化开关。为了更好地控制CAR-T细胞的抗原激活,Bellicum将双协同刺激组件从抗原识别组件上分离,移至一个单独的分子开关上,该分子开关可以通过小分子药物Rimiducid控制。这样的设计保证了GoCAR-T细胞在抗原不存在的条件下存活、在抗原存在的条件下增殖,并且只有当肿瘤细胞和Rimiducid同时存在的情况下T细胞杀伤功能才会被激活。 12月中旬,该公司公布了其在研CAR-T产品BPX-601在晚期胰腺癌1/2期剂量递增研究中第1部分的初步结果。给药后7天,4名患者T细胞显著扩增3倍至20倍,3名患者T细胞存活时间超过3周,有2名患者肿瘤缩小率超过20%。BPX-601耐受性良好,在初始细胞剂量递增时未报告CRS或神经毒性。 Cellectis 法国Cellectis公司不仅拥有全球临床进展最快的通用CAR-T(UCART),还在打造新一代更安全的CAR结构。今年6月, Nature旗下的《Scientific Reports》期刊上公开报道了一款集合了抗癌效力、安全性“自杀开关”以及纯化和检测能力的一体化CAR架构— —CubiCAR技术,由Cellectis和辉瑞共同参与研发。 Autolus Therapeutics Autolus Therapeutics的候选产品AUTO2是同时靶向BCMA和穿膜蛋白活化物或TACI的CAR-T细胞疗法,不仅如此,还携带了RQR8安全开关,允许用单次高剂量的利妥昔单抗(rituximab)消除T细胞。去年9月,Autolus宣布在其针对MM(多发性骨髓瘤)的首例双重靶向CAR-T细胞疗法已经完成了1/2期临床试验中的第一剂量队列研究。 Poseida Therapeutics Poseida公司拥有专有的下一代非病毒基因工程技术piggyBac?转座子系统,其在研CAR-T疗法P-PSMA-101靶向前列腺特异性膜抗原(PSMA),并将传统的scFv结构替换成了全人源的Centyrin结构域,为产品加上了一个安全开关。 Ziopharm Oncology Ziopharm是Intrexon公司和德克萨斯大学MD安德森癌症中心的全资子公司,正计划进行I期临床试验,以评估用睡美人(Sleeping Beauty, SB)技术制备的CAR-T细胞能否应用于复发或难治性CD19 +白血病和淋巴瘤患者。睡美人技术的设计原理是在T细胞上共同表达CD19特异性CAR、膜结合IL-15和一个安全开关,其产生的基因修饰的CAR和TCR可以靶向血液癌症中的特定抗原和实体瘤中的新生抗原。 Precigen 近日,Intrexon的全资子公司Precigen宣布FDA批准其多基因CAR-T细胞疗法PRGN-3006 UltraCAR-T的IND申请。PRGN-3006 UltraCAR-T利用睡美人技术平台共表达CAR、膜结合IL-15以及针对复发或难治性AML和更高风险MDS的控制开关。这一项人体1期临床剂量递增研究将评估PRGN-3006 UltraCAR-T的安全性和最大耐受剂量,将与Moffitt癌症中心合作进行。 不同研究中的CAR-T产品的副作用特征存在显著的异质性,因此需要前瞻性干预研究以制定毒性分级和管理的标准化指南。就目前而言,在不同的CAR-T产品中系统地研究托珠单抗和糖皮质激素在管理CRS和神经毒性中的最佳时间和剂量迫在眉睫。同时,下一代CAR-T细胞疗法迈向更安全、有效的2.0时代已经离我们不远。
常听到人讲: “今天晚上我们好好的大吃一顿” 晚餐吃的多、吃的好对人的身体有多大的影响? 千万不要以为随便进食晚餐无关紧要, 科学家最新研究发现:很多疾病发生的原因之一, 就是来自晚上不良的饮食习惯。
达沙替尼片(依尼舒)用于治疗对甲磺酸伊马替尼耐药,或不耐受的费城染色体阳性(Ph+)慢性髓细胞白血病(CML)慢性期、加速期和急变期(急粒变和急淋变)成年患者。 达沙替尼片(依尼舒)的药物相互作用如下:吡咯类抗真菌药、大环内酯类抗菌素、HIV-蛋白酶抑制剂或萘法唑酮会导致本药的血浆浓度升高。卡马西平、地塞米松、苯巴比妥、苯妥英、利福平、抗酸剂和质子泵抑制剂会导致本药的血浆浓度降低。 能增加尼洛替尼血浆浓度的药物 CYP3A4 抑制剂 强CYP3A4抑制剂不能和尼洛替尼同时服用 包括酮康唑 、依曲康唑、伏立康唑 、克拉霉素、利托那韦 和其他蛋白酶抑制剂 能减少尼洛替尼血浆浓度的药物 CYP3A4 诱导剂 同时服用CYP3A4 诱导剂可能降低尼洛替尼暴露量,应考虑换用酶诱导作用低的药物 包括利福平 、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英等
住院抽血的,除了急查,一般都会在第二天早上抽,晚上护士告诉你第二天早上抽血,晚上12点过后不要吃东西,那医生说什么我们就做什么,虽然我们不说,不代表我们懂为什么要空腹,那其实这是要根据检查项目来判断的,其实有的检查项目就不用空腹,那来普及一下空腹查血是因为什么。为什么有的检查抽血前一定要空腹呢? 空腹采血是指禁食8小时后空腹采取的标本,一般是在晨起早餐前采血。可以避免饮食成分和白天生理活动对检查结果的影响,同时因每次均在固定时间采血也便于对照比较。这样看来空腹时间长了也会影响化验的准确性的。即使是白天8小时未进食,也自然算不上空腹了。 1、空腹抽血的第一个理由 参考范围源于空腹。 检验科所有的检测项目都会有一个参考范围,而判断结果是否异常,则是用个人结果与参考范围相比较,超出参考范围,就算异常。参考范围的制定大多数情况都是以健康人空腹抽血的检测结果为依据,经过科学的统计分析,计算得出。 如果个人抽血时不空腹,那么和参考区间就会缺乏可比性,影响结果判读。 2、空腹抽血的第二个理由 人进食后的半小时内,血液会呈乳糜状,很多检验项目的检测需要经过比色的过程,乳糜血会严重干扰检测结果,因此检验科遇到乳糜血,基本都会退收,并要求重新采血! 看了这张图,你还想抽血前,吃个鸡蛋吗? 网上有不少疑问,关于空腹能不能喝水?专家表示,体检当天一早喝点白开水并没有问题,但不要喝饮料、茶水、咖啡等。 实际上,空腹的目的就是要保证体检时静脉血实验室检查结果的准确性。体检前如果大量饮水会稀释血液,导致诸多检测值出现误差,但这并不代表一点儿水也不能喝。专家解释,一早口干喝50至100毫升水没有问题,只要别大量地一次性喝几百毫升,就不会影响体检结果。 说起空腹检查,也可能存在这样一个误区——空腹就是要饿肚子吗? 解放军总医院第一附属医院内分泌科主任尹士男说到,空腹血糖能反映胰岛功能,是临床上常用的一个指标。但在日常生活中,有不少患者对“空腹”有诸多误解,有的认为空腹就是要饿肚子,饿得时间越长指标越准。还有的患者害怕指标会高,有意晚去医院抽血。其实,空腹血糖不等于“饥饿”血糖,测空腹血糖前没有必要故意去长时间饿肚子。 人的机体有强大的自我调节功能,当身体处在饥饿状态时,体内各项机能指标都会发生变化,这样采集到的血样标本就会失真,从数字上看结果可能“正常”,但背后可能掩盖患者真实的病情。 不是所有的抽血都要空腹! 空腹通常是肝功能、肾功能、血糖、血脂、血生化(各种离子)、血流变等检查项目的要求。 如果你要做这些检查,千万不要把空腹抽血的叮嘱当作耳边风!否则,摄入了食物中的蛋白质、糖类、嘌呤等物质,数小时内就会对待测指标的含量出现显著影响! 但是,像血常规这样的检查,几小时乃至一天以内进食并不会对待测血细胞的数量造成变化,所以,如果您需要化验的只是血常规,就不必空腹。 抽血化验的注意事项: 1、抽血赶在早10点前最好 抽血前总会强调要空腹,但最好是保证空腹在8个小时以上,一般早上7:30~10:00这段时间抽血效果最好。尤其不要超过早上10点,因为受体内生理性内分泌激素影响,虽然也是空腹但时间太晚会使血糖值失真。 体检前一天不吃过于油腻、高蛋白食物,避免饮酒,晚8点后最好禁食,以免影响第二天空腹血糖等指标检测。 2、止血用三个手指压迫 抽完血后由于血小板还没有凝固,血管针眼处仍在继续出血,用三个手指压迫才能起到止血作用,但是按压时千万不能揉,轻揉出血处不仅不能止血,相反会加速出血,效果自然适得其反。正确的方法是只能压不要揉。 3、衣服不能勒太紧 尽量穿宽松纯棉的衣服,不要穿袖口过小、过紧的衣服,避免抽血时衣袖卷不上来或抽血后衣袖过紧,引起手臂血管血肿。抽血后要听从检验医师建议,做到科学处理,一旦出现由于压迫止血方法不当导致局部淤血,患者也不要过于紧张,应在医生指导下合理处置,一般情况下都会很快止血的。 4、按压3~5分钟 采血后应伸直前臂,正常抽完血后止血一般要3~5分钟,年龄大或血小板异常患者应相对长些。有的人抽血后,仅按压一分多钟就自认为没事了,这种做法是错误的。
多发性骨髓瘤症状 诊断 疾病监测 多发性骨髓瘤是一种恶性疾病,其特征为克隆浆细胞在骨髓中的增殖,典型的伴随单克隆免疫球蛋白的分泌,它可以在血清或尿中检测。随着对恶性浆细胞和骨髓之间的微环境相互作用
多发性骨髓瘤(MM)异常克隆性浆细胞在骨髓内增殖,抑制正常浆细胞和造血细胞增生,最终导致免疫抑制,贫血,溶骨性病变和肾功能不全。细胞遗传学分析已经发现骨髓瘤存在多种基因突变,大部分集中在结构重排和拷贝数异常,主要包括原发性IgH易位和奇数染色体的超二倍体和三倍体。最常见的染色体易位包括t(11;14),t(4;14),t(14;16),t(14;20)和t(6;14),发生率分别为15%,12%,3%,2%和1%。-共鉴定出63个骨髓瘤相关的驱动基因突变新检测到的癌基因包括:PTPN11-MEK/ERK信号激活因子PRKD2-蛋白激酶DSF3B1-剪接体因子IDH1,IDH2-DNA甲基化基因新发现的抑癌基因突变包括:泛素连接酶UBR5-凋亡的调控中起着核心作用泛素连接酶HUWE1-影响MYC基因表达癌基因突变更为活跃,明显高于抑癌基因突变,提示在MM的发病机制中占主要作用,TP53则是特例。突变导致的信号通路活化包括:MEK/ERK信号通路-KRAS,NRAS,BRAF,PTPN11,RASA2,NF1,PRKD2,and FGFR3(50.0%)NF-κB信号通路-TRAF2,TRAF3,CYLD,NFKB2,NFKBIA(14%)G1/S细胞周期调控-CCND1,RB1,CDKN2C,CDKN1B(5.0%)调节表观遗传-HIST1H1E,KMT2C,CREBBP,ARID1A,KMT2B,ATRX,EP300,SETD2,TET2,KDM5C,ARID2,DNMT3A,KDM6A,NCOR1,IDH1,IDH2(24.4%)-突变的数量增加与不良预后相关15.9%的患者没有任何63种基因突变,84.1%患者检测到≥1突变,55%检测≥2突变,27.6%≥3突变,11.9%≥4突变。随着突变基因增多,无进展生存和总体生存率明显下降,提示与疾病预后不佳相关P<001。-DNA不稳定性与不良预后相关-基因拷贝数异常与突变相关性除了已知的Del17p与TP53突变相关,导致TP53双等位基因失活。其它如:Del13q与DIS3突变、Del16q与CYLD和WWOX突变、以及Del14q与TRAF3和MAX突变相关。-染色体异位决定了特定突变,并导致不同骨髓瘤亚群染色体易位和癌基因突变之间存在显著的关联,如在t(4;14)易位中常发生FGFR3,PRKD2,和ACTG1突变,t(11;14)易位与CCND1,IRF4,LTB,和HUWE1突变相关,t(14;16)发生MAF突变,t(14;20)发生MAFB突变,超二倍体常出现CDKN1B,FUBP1,NFKB2,PRDM1,PTPN11,RASA2,RFTN1,和SP140突变。这种染色体异常和突变的特定组合提示骨髓瘤细胞非单一群体,即特定的基因突变决定了特定的肿瘤细胞亚群。总结基因组学的研究有助于发现骨髓瘤的分子发病机制。目前已知MM疾病进程是一个复杂而漫长的过程,在疾病早期的MGUS和SMM阶段已经发生始动的致癌事件,最常见的如IgH易位、超二倍体和奇数染色体(3、5、7、9、11、15、19,21)三倍体。随后,渐进性或继发性的遗传事件不断发生,有共性、也有特性,始动遗传学事件在一定程度上决定继发性遗传事件的发生,在此过程中包含复杂的克隆演变,形成不同克隆骨髓瘤亚群的存在。鉴定出的63种肿瘤驱动基因突变涉及到多种下游信号通路的异常,根据突变频率的研究,在促进骨髓瘤克隆形成中,致癌基因突变高于肿瘤抑制基因的突变,但TP53是个特例。MM的临床特性除了这些肿瘤驱动基因突变之外,还受到染色体易位、多倍体或者染色体缺失、杂合性缺失和APOBEC介导的突变特征的影响。TP53是目前唯一证实与骨髓瘤预后密切相关的驱动基因突变。
观点小结: 1.年龄是伊布替尼AEs的风险因素,是停药的主要预测因素。 2.一半伊布替尼治疗患者会发生瘀点瘀斑,大出血发生率1%-9%。有创操作前后应暂停伊布替尼3-7天降低出血风险。 3.伊布替尼心脏副作用中研究最多的是AF,初始治疗发生率6%,2年时10%-15%。真实世界中充血性心衰(CHF)和出血更常见,近一半患者因此停药。 4.已有伊布替尼诱导急性肝功不全报道,因HBV活化所致,故治疗前应筛查。 5.感染,特别是肺炎很常见,3+肺炎25%,3+感染51%,治疗6个月后感染率下降一半。 6.有研究显示伊布替尼治疗后会出现自身免疫爆发,长期治疗后可控制。
13q14染色体缺失是MM最常见的染色体异常之一,主要涉及D13S319至D13S25的较大片段丢失,具体定位在13q14.3。早期有研究者认为13q-是MM患者独立的不良预后因素,但近年国外学者发现